Formatosi presso la facoltà di Architettura dell’Università di Venezia, Mattotti esordisce come autore di fumetti nella Milano degli ultimi anni settanta. La frequentazione dell’ambiente dei disegnatori di fumetti di Bologna lo porta, insieme ad altri artisti, alla fondazione della rivista "Valvoline" (1983), seguita, l’anno successivo dalla pubblicazione del libro Fuochi, opera che farà apprezzare il suo stile marcatamente espressivo ed evocativo anche a livello internazionale.
Trasferitosi stabilmente a Parigi nel 1988, l’autore si apre al panorama dell’illustrazione internazionale e comincia ad esplorare modalità espressive diverse da quella del fumetto, genere che comunque continuerà a coltivare. Tra le varie pubblicazioni ricordiamo La zona fatua (uscito in volume con il titolo Murmure per Albin Michel nel 1998), L’uomo alla finestra (Feltrinelli, 1992), Le voyage de Caboto (Albin Michel, 1993), e Stigmate, comparso prima in Francia nel 1994 per le edizioni Autrement nel volume antologico Le retour de Dieu e successivamente sviluppato in Le bruit du givre (Seuil, 2003).
Oltre a mantenere negli anni numerose collaborazioni editoriali con testate quali "The New Yorker", "Cosmopolitan", "Le Monde", "Suddeutsche Zeitung", "Il Corriere della Sera" e "La Repubblica", accetta commissioni in diversi ambiti della comunicazione visiva, avvicinandosi in particolare anche al linguaggio cinematografico. Dopo l’esperienza delle animazioni per ragazzi di Eugenio e Pinocchio, nel 2004 realizza le illustrazioni per Eros, film a episodi diretto da Michelangelo Antonioni, Steven Soderbergh e Wong Kar-wai, e, nel 2008, collabora all’opera di animazione collettiva Peur(s) du noir (2008). È di nuovo, infine, un’opera di animazione quella che lo ha più intensamente impegnato in questi ultimi anni: il lungometraggio La famosa invasione degli orsi in Sicilia - prodotto da Prima Linea Productions e coprodotto da Pathé, France 3 Cinéma e Indigo Film - è stato presentato al Festival del Cinema di Cannes nel 2019 ed ha vinto il Premio Speciale della Fondazione Gan pour le Cinéma.